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四味姜黄片
日期:2008-6-26 12:35:10 来源:
产品名称： 四味姜黄片
产品介绍： 新药类别：中药8类转让批件：新药证书/生产批件研究进度：四味姜黄片已经完成临床研究并申报国家药监局药品审评中心。知识产权：2007年5月9日，“四味姜黄片及其制备方法”获中华人民共和国国家知识产权局下发的发明专利证书，专利证书号：第323409号。成本估算: 每片的全部成本约在0.04元左右。【功能主治】清热、利尿。主治尿道炎，尿频、尿急等症。【规 格】每片重0.36g 【用法用量】一次3片，一日3次。【包 装】铝塑泡罩包装，12片/板；口服固体药用聚乙烯瓶包装，36片/瓶。 本方主治之病症，在藏医学和中医学均称为淋证，属于西医学的尿路感染范畴。 尿路感染是所有细菌感染中最常见的一类疾病。根据国内的调查统计，其发病率占总人口的0.91%，女性的发病率可高达2.05%，与美国的报道相近。本病男女老少均可发生，尤以女性常见,约有30%的妇女有过尿路感染的经历，而且约有6%的妇女每年会出现一次症状性尿路感染。该病的男女发病率之比为1∶9，已婚与未婚者发病率之比为12.8∶1。 尿路感染的临床特点主要表现为尿频、尿急、尿痛，亦有少数患者无临床症状而依靠实验室检查才能确诊。 藏医学与中医学一样，都认为淋证的病因与外感病邪、饮食不节、情志失调、劳倦过度等因素有关。上述病因均可导致赤巴失调，湿热雍结膀胱，膀胱气化不力而成。 藏医与中医采用辨证分型的方法治疗淋证，祛邪兼顾扶正，改善临床症状的作用较佳，与西药的抗菌药物相比较，虽在尿菌阴转方面的优势不明显，但产生耐药性的机会较小，副作用少，且可调理患者全身状况，提高机体免疫机能，有利于减少复发和再感染。因此， 研制和开发主治淋证的新藏药，可以利用藏药的优势，并具有较好的市场前景。 四味姜黄片来源于部颁标准四味姜黄汤散，组方简练，疗效可靠，能体现藏医药对姜黄、蒺藜、余甘子等药应用的独特经验。在现有标准中，本品为汤散剂，服用不方便，而且质量标准甚低。现开发成中药新药9类，明显优化了剂型，提高了产品质量标准。 一、工艺研究 四味姜黄汤散收载于卫生部药品标准藏药第1册（1995年），原方是汤散。该制剂在临床使用时需临时煎服，使用极不方便，有必要改变剂型方便临床使用。预试时发现，小檗皮与余甘子合煎后，过滤，立即浑浊并伴有大量黄色沉淀生成，而余甘子单煎后的药液，放冷至室温，药液混浊，并有棕色沉淀生成，故认为复方不宜制成液体剂型。根据该方日服剂量较小，结合临床需要，选择制成片剂。经过试验研究和文献资料查阅，通过药效学筛选，确定姜黄和小檗皮采用乙醇渗漉提取。余甘子和蒺藜其中的水溶性成分均为本方的有效组分用水加热提取。并对水、乙醇提取工艺应用正交设计优化试验，对该二种提取工艺进行了最佳工艺条件进行了筛选。 在本品制剂工艺研究中采用了高效液相色谱检测手段，对半成品中的姜黄素、小檗碱和没食子酸进行了含量测定。经中试制备三批样品提供作主要药效学研究、毒性研究、质量标准研究、制剂初步稳定性试验研究，结果显示效果良好，表明该片剂的制备工艺具有先进性、科学性和放大可行性。 二、质量标准研究 按新药审批办法、“中药新药质量标准和稳定性研究技术要求”，完成了药材鉴定和部分化学分析工作，建立了规范化的鉴别和含量测定方法。四味姜黄片中姜黄是主要药物，姜黄素与本品临床的主要治疗作用有一定关系，故建立了制剂成品和姜黄中姜黄素的高效液相色谱含量测定方法。在鉴别项中，应用薄层色谱鉴别法对姜黄、余甘子和小檗皮等进行了鉴别。在检查项中，对崩解时限和微生物限量等进行了检查，最后建立了临床试验用药原料（药材）及成品的质量标准草案。 三、药效学研究 四味姜黄片具有清热利尿之功效，主治尿道炎、尿频、尿急。依据其功效和主治，主要药效学实验从利尿、抗炎、镇痛、解热、抗菌5个方面进行研究，并与四味姜黄汤散比较。结果显示：（1）四味姜黄高、中、低剂量和散剂高剂量能明显增加水负荷大鼠尿量（p<0.05），（2）四味姜黄高、中剂量和散剂高、中剂量均能明显增加水负荷小鼠的尿量（p<0.01）。以上两个实验均提示本品经剂改后仍具有明显的利尿作用。（3）四味姜黄片高、中剂量组和散剂的高剂量组明显抑制醋酸所致小鼠毛细血管通透性的增加（p<0.05），（4）四味姜黄片高、中、低剂量和散剂高剂量对蛋清所致大鼠足肿胀有明显抑制作用（p<0.05），（5）四味姜黄片的高、中剂量组和散剂的高剂量组明显抑制角叉菜胶所致的大鼠足肿胀（p<0.01），散剂的中剂量组也可抑制的角叉菜胶造成的足肿胀（p<0.05）。（6）四味姜黄片和散剂的高剂量组明显抑制小鼠棉球引起的肉芽生长（p<0.05）。以上实验提示片剂具有明显的抗炎作用。（7）四味姜黄片的高剂量组明显抑制醋酸刺激造成的疼痛（p<0.05），（8）四味姜黄片的高剂量组在给药后30min、90min可明显抑制热刺激造成的疼痛（p<0.05），散剂的高剂量组在90min可明显抑制热刺激造成的疼痛（p<0.05）。以上实验提示片剂具有一定的镇痛作用。（9）四味姜黄片的高剂量组明显抑制角叉菜胶所致大鼠体温升高（p<0.01），散剂的高剂量组也可抑制大鼠体温升高（p<0.05）。（10）四味姜黄片的高剂量有延长小鼠体内感染大肠埃希氏菌存活的趋势，但（p<0.05）。综上所述，四味姜黄片灌胃给药,对水负荷小鼠、大鼠都有明显的利尿作用；能抑制醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高，抑制角叉菜胶致大鼠关节肿胀，抑制小鼠棉球肉芽组织形成；能明显减少醋酸致小鼠扭体反应发生的次数，提高热刺激小鼠的疼痛阈；并使炎性发热的体温降低；对小鼠体内感染大肠杆菌有一定的保护作用。以上实验显示，四味姜黄片具有利尿、抗炎、镇痛、解热和一定的抗菌等作用，并且优于四味姜黄汤散，为其剂改提供了药理学依据，值得进一步进行多中心临床研究考察其疗效。 四、毒理研究（一）急性毒性试验 四味姜黄浸膏最大浓度、最大容积给小鼠一次灌胃给药量是90g原生药/Kg/日，为成人（60Kg）日用量（0.15g原生药/Kg/日）的600倍，表明四味姜黄浸膏粉灌胃给药急性毒性小，安全度大。（二）长期毒性试验四味姜黄片连续8周给大鼠灌胃给药〔分为药物高、中、低三剂量组 （15、7.5、3.75g原生药/kg）， 空白对照组（0.5％羧甲基纤维素钠CMC蒸馏水）〕，三个剂量组动物的外观体征、行为活动无明显异常。体重增长正常，给药8周与给药前比较，雄性对照组体重平均增长177.3 g、高剂量组增长170.8g、中剂量组增长173.5g，低剂量组增长169.6g；雌性对照组体重平均增长117.4 g、高剂量组增长120.0g、中剂量组增长117.3g，低剂量组增长113.8g。在给药过程中，各给药组动物平均体重与对照组比较均无统计学差异（P>0.05）。结果表明三个剂量长期(8周)给药对动物的体重增长无影响。给药8周高、中、低剂量组外周血象检查，高剂量组RBC计数升高（p<0.05），低、中、高剂量组Hgb升高（p<0.05），中剂量组Rc（p<0.05）升高，其余指标给药组与对照组比较均无统计学差异；停药2周后，低剂量组WBC计数升高（p<0.05），高剂量组Plt计数升高（p<0.05），其余指标给药组与对照组比较均无统计学差异。给药8周血液生化检查10项指标，高、中、低剂量组Glu降低（p<0.05），高、中、低剂量组Ast升高（p<0.05），高、低剂量组Urea升高（p<0.05），其余指标与对照组比较无统计学差异（P>0.05）；停药2周后各项指标与对照组比较均无统计学差异（P>0.05）。以上数据均在正常范围内波动，无显著生物学意义。给药8周及停药2周系统解剖各组动物，肉眼观察各组织的排列位置、颜色、质地等未见异常。给药8周脏器系数组间比较，高、低剂量组肺系数有所增加(P<0.05)，低剂量组肾系数有所增加(P<0.05)，中、低剂量组肾上腺系数增加(P<0.05)，低剂量组卵巢系数有所增加(P<0.05)，其余脏器系数与对照组比较均无统计学差异（P>0.05）。停药2周，低剂量组子宫系数有所增加(P<0.05)，其余各给药组与对照组比较均无统计学差异（P>0.05）。 组织病理学检查心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、甲状腺、前列腺、子宫、卵巢、睾丸、附睾、胃、十二指肠、回肠、胰腺、膀胱等19个组织 。动物各组织无明显病理改变。 综上，四味姜黄片15、7.5、3.75g g原生药/kg长期（8周）给药对动物体重增长、行为活动、外周血象、血液生化、脏器组织等无明显影响。停药观察2周，也未见异常，按临床标示使用是安全的。 五、临床研究根据国家食品药品监督管理局2003L03630号临床批文，由湖北省中医药研究院（国家药品临床研究基地）作为牵头单位、江西中医学院附属医院（国家药品临床研究基地）、广西中医学院附属第三医院作为参加单位，于2005年3月－2005年12月，对新药四味姜黄片治疗下焦湿热证（急性下尿路感染）进行了临床试验。本次试验共入选受试者240例，其中试验组120例、对照组120例，所有受试者均签署知情同意书。根据研究方案及试验情况，237例受试者进入ITT分析集，其中试验组119例，对照组118例，另外未进入该分析集的3例（中心1药物编号6、70、229的病例）是由于入组后脱落（失访），基线检查后无任何随访数据；233例受试者进入PP分析集，其中试验组117例，对照组116例。脱落7例，其中试验组3例、对照组4例，脱落率为2.9%。本试验未有受试者因不良事件而中断研究，所有应急信件均未打开。本次试验共有237例受试者至少服药一次，故全部进入安全性分析集，其中试验组为119例、对照组118例。本次试验共发生不良事件3例其类型为轻度胃肠反应。试验组发生2例，对照组发生1例。这些不良事件程度均为“1度”，且均与试验药物“可能有关”，但不是试验用药品的不良反应。无严重不良事件发生。四味姜黄片（试验组）及四味姜黄汤散（对照组）在治疗下焦湿热证（急性下尿路感染）方面均能改善患者的临床症状，均能降低中医证候积分，改善尿常规及中段尿培养。组内比较表明：治疗前后临床指标、证候积分其差异有统计学意义；组间比较表明：证候疗效、疾病疗效愈显率有统计学差异且试验组优于对照组，而总有效率比较无统计学差异；对少腹拘急（治疗后第4天）、尿急（治疗后第8天）两组比较有统计学差异且试验组的积分明显比对照组低；其它证候指标，在治疗后第4天和第8天，组间比较均无统计学差异；对中段尿培养及尿沉渣的好转，组间比较无统计学差异。综上所述，四味姜黄片是治疗下焦湿热证（急性下尿路感染）安全、有效的药物，其疗效优于原剂型四味姜黄汤散。考虑剂型的改变，不但提高了疗效，而且服用方便、安全，因此我们认为四味姜黄片可以作为新的治疗急性下尿路感染的中成药应用于临床，建议予以新药注册。 六、与原剂型四味姜黄汤散的比较工艺比较：四味姜黄片通过提取、分离、成型工艺；四味姜黄汤散仅粉碎包装。说明：四味姜黄片工艺更先进合理。质量标准比较：四味姜黄片建立了薄层色谱定性鉴别和高效液相色谱法进行定量鉴别；四味姜黄汤散无定性定量鉴别。四味姜黄片质量更可控。剂型比较：四味姜黄汤散须水煎服；四味姜黄片可直接服用。说明四味姜黄片服用、携带更方便，口感更好，患者更容易接受。疗效比较：四味姜黄片治疗下尿路感染疗效愈显率64%，总有效率为89.7%；四味姜黄汤治疗下尿路感染疗效愈显率48.3%，总有效率为88.8%，四味姜黄片的疗效明显优于原剂型四味姜黄汤散。 七、国内同品种情况通过对国家相关数据库的检索，结果如下：四味姜黄片：目前只有我公司一家报批并取得临床批件，而我公司（重庆希尔安药业有限公司）临床研究已经结束。四味姜黄颗粒：有一家正在审评中未取得临床批件。（青海央宗药业有限公司）四味姜黄汤散：国内一家取得批准文号，由于剂型限制生产规模较小。 从分析可以看出，同品种带来的竞争非常小，有利于市场开发；从研发进度来说，我公司远远跑在前面，目前片剂我公司已完成临床研究并申报生产，现已获得专利授权；所以谁先上市，抢占市场先机，谁先受益。
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